Hepcidin Nedir ? & Hepcidin ve Hemokromatoz İlişkisi

Sürekli güncel şeyler yazmak iyi oluyor ama merak edenler veya akademik çalışmaları olanlar için lazım olabilecek yeni bulunan ve az bilinen bir test olan Hepcidin’den bahsedelim bügün.

Hepcidin Nedir ?

Çoğunlukla karaciğer tarafından salgılanan küçük bir peptid olan hepcidin, vücutta demir durumunun düzenlemesinde merkezi bir rol oynar. Hepcidin üzerindeki deneyler halen yeterince çözülememiş olan demir metabolizmasının anlaşılması için oldukça umut verici bilgiler sağalmıştır.

Birçok otör, hepcidin ölçümünün demir ile ilişkili birçok bozukluğun  tanı ve tedavisi için klinik bir araç olarak kullanılabileceğini önermektedir.

“Demir” için buraya tıklayınız.

Hepcidin, ilk kez insan kanın ultrafiltrat ve idrar örneklerinde küçük bir bakterisidal peptid (defensin ve katelisidin) olarak keşfedildi ve karaciğer kaynaklı antimikrobiyal peptid (LEAP-1) olarak adlandırıldı.

Hepcidin adı, sentez yeri olan hepatositlerden (hep-)  ve antimikrobiyal etkinliğinden (-sidin) gelir.

Hepcidin kodlayan gen (HAMP, 19q13), karaciğer, kalp, akciğerler, beyin, omurilik, bağırsak, mide, pankreas, adipositler, iskelet kası, testis ve makrofajlarda eksprese edilir.

Hepcidin genleri ayrıca farelerde, domuzlarda, kuşlarda ve balıklarda da bulunmuştur.

Hepcidin, antibakteriyel (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus spp. Grubu B) ve antifungal aktiviteye sahiptir (Candida albicans, Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus).

Bu protein, demir seviyesinin anahtar düzenleyicisidir, duodenal enterositlerin demir absorpsiyonunu, makrofajlardan demir salınımını ve plasentaya demir aktarımını azaltır.

Demir metabolizmasında hepcidin’in ana rolü, hayvan modelleri ve in vitro çalışmalarla teyit edilmiştir.

Hepatositlerden hepcidin sentezi demir yükü, inflamatuvar sinyaller, artmış eritropoez, hipoksi ve anemi ile düzenlenebilir.

“Anemi” için buraya tıklayınız.

Hepcidin’in Etki Mekanizmaları Neler ?

Hepcidin demir düzenleyici hormon olarak bilinir. Genellikle serum demirinde azalmaya neden olur.

Hepcidin aktivitesinin mekanizması ferroportin ile hepcidin etkileşimine bağlıdır.

Ferroportin, retikülo-endotel makrofajlarının, hepatositlerin, duodenal enterositlerin ve plasenta hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilen, bilinen tek memeli hücresel demir atıcısıdır.

Hepcidin postranslasyonal olarak ferroportin ekspresyonunu düzenler. Hepcidin ferroportine bağlanır ve endolizozomlarda içselleşme ve bozulmaya neden olur, bu da ne ferroportin yoluyla demir taşınmasını engeller.

Demir depoları yeterli veya yüksek olduğunda, artan hepcidin sentezi bağırsak demir emilimini, makrofajlardan geri kazanılmış demirin serbest bırakılmasını ve plasenta boyunca taşınmasını engeller.

Öte yandan demir depoları düşük olduğunda hepcidin üretimi baskılanır.

Hepcidin Sentezinin Pozitif Düzenleyicileri Nelerdir ?

İnflamasyon

Hepcidin sadece demir düzenleyici hormon değil, aynı zamanda tip II akut faz reaktanıdır. Bu, onun sentezinin inflamatuvar sitokin IL-6 ile indükte edilebileceği anlamına gelir.

Bazı çalışmalar, iltihaplanma ve enfeksiyonun RE makrofajlarından serum demir düzeyini, diyetsel demir emilimini ve demir salınımını hızla düşürdüğünü göstermektedir.

IL-6 reseptörü vasıtasıyla etki eder ve STAT 3, fosfo-STAT3’ün dimerizasyonu ve çekirdeğe translokasyonunun fosforilasyonuna neden olur. Bu veri, hepcidin’in kronik hastalık anemisinin patojen mediatörü olabileceğini doğrulamaktadır.

Demir depolarında artma

Normal koşullar altında HAMP geni ifadesi, BMP / SMAD ve STAT3 yolları ile düzenlenir. Yüksek dolaşımdaki demir seviyesi ile aktive edilen kemik morfogenetik proteinleri (BMPs), hepatositlerde tip I ve II hücre serin / treonin kinaz BMP reseptörleri ile bağlanır ve kompleks oluşturur ve SMAD protein reseptörlerinin (R-SMAD’ler) fosforilasyonuna neden olur.

Fosfo-R-SMAD’ler SMAD4 ile kompleks oluşturur ve çekirdek içine translokasyon yapar ve HAMP geninin transkripsiyonunu aktive eder.

Hepcidin Sentezinin Negatif Düzenleyicileri Nelerdir ?

Hipoksi ve Anemi

Anemi ve hipoksinin hepcidin sentezini azalttığı teyit edilmiştir.

Fareler üzerindeki deneyler, fenilhidrazin veya flebotomiler ile indüklenen aneminin, hepcidin mRNA’sında önemli bir düşüşe neden olduğunu göstermiştir.

Hipoksi ve anemi, eritropoietin (Epo) sentezi yoluyla eritrosit üretimini düzenler. Bazı yazarlar, Epo’nun hepcidin mRNA ekspresyonunu azaltan bir hormon olduğunu ileri sürerler.

Eritropoetik faaliyet potansiyel bir hepcidin sentezi baskılayıcısıdır, ancak hepcidin üretimini olumsuz şekilde düzenleyen özel eritropoeze bağlı mediyatör hala bilinmemektedir.

Demir depolarının azalması

Plazmada hemojuvelin çözünebilir formda (s-HJV) bulunur ve  düşük serum demir seviyesine yanıt olarak BMP’lere bağlanıp BMP / SMAD sinyalini inhibe eder.

DEMİR BOZUKLUKLARI VE DİĞER HASTALIKLARIN PATOGENEZİNDE HEPCİDİN

Hepcidin ile ilgili çalışmalar, demir metabolizması bozukluklarının etyolojisi ve patomekanizmaları ve diğer hastalıklarla ilgili önemli bilgiler sağlamıştır.

Demirin aşırı yüklenmesinin en yaygın genetik biçimi olan hemokromatoz (HH), kusurlu veya bastırılmış hepcidin geni ve ferroportin bozukluklarıyla ilişkili demir aşırı yükü olmak üzere iki gruba ayrılmıştır.

İlk hastalık grubu, dört genin mutasyonuyla oluşur: HFE-1, HJV, TfR-2 ve HAMP. Bu genlerin eksikliği olan hastalar normal kişilerle karşılaştırıldığında düşük hepcidin mRNA düzeyine sahiptir.

Akut faz proteini olarak hepcidin, kronik hastalık anemisi (ACD) olarak bilinen inflamatuvar hastalıklarda gözlenen aneminin ana aracısıdır. ACD’nin patogenezi, demir emiliminin azalması ve demir depoları mobilizasyonunun bozulması ile ilişkilidir.

Demir emilim bozukluğu, serum demirinde düşüklük ve artmış serum ferritin düzeyi ile karakterize olan inflamasyon anemisi olan bireylerin sağlıklı kişilerden daha yüksek hepcidin düzeyleri vardır.

ACD’li hastalarda serum hepcidin’in sağlıklı insanlara göre daha yüksek konsantrasyonu, IL-6 artışıyla açıklanabilir. İlginç olarak, IL-6 ile hepcidin seviyesi arasındaki ilişki akut inflamatuar reaksiyonu olan hastalarda ve lipopolisakkarit enjeksiyonundan sonra sağlıklı gönüllülerde de gözlenmiştir.

Kronik böbrek hastalıkları, talasemi, glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği, orak hücre hastalığı, koroner arter hastalığı (KAH) ve miyelodisplazi gibi birçok kronik inflamatuar hastalıkta serum hepcidin düzeyinde artış mevcuttur.

Hepcidinin aşırı ekspresyonu, dismetabolik demir aşırı yük sendromu (DIOS) ile ilgili klinik çalışmalarda da gösterilmiştir. DIOS’lu hastalarda, demir absorpsiyonu  önemli ölçüde azalmıştır.

Herediter olmayan hafif demir yüklenmeli hepatik hastalık (NHIOD)’ta, alkolik karaciğer bozuklukları ve hepatit C virüsü enfeksiyonu (HCV)nda enterositler dolaşımdaki hepcidine dirençli iken makrofajlar çok duyarlıdır.

Hepcidin, NHIOD ve HCV hastalarında demir aşırı yüklenmesinin prognostik ve izleme testi olabilir. Hepcidin konsantrasyonunun normalizasyonu da HCV eradikasyonunun bir göstergesi olabilir.

POTANSİYEL TANI VE TERAPÖTİK ARAÇ OLARAK HEPCIDIN

2000 yılında Krause ve Park tarafından keşfedilen hepcidin, demir metabolizmasını anlamanın yolunu açmanın yanı sıra pek çok hastalığın patomekanizmalarının aydınlatılmasına yardımcı olmuştur.

Hepcidin ölçümü, hepcidin üretiminin arttığı kronik inflamasyon anemisini (ACD) hepcidin seviyesinin düştüğü demir eksikliği anemisinden ayırmada yararlı bir test olabilir.

Hepcidin testinin pratik uygulaması için en büyük vaatlerden biri, hemokromatozun teşhisinde ve izlenmesinde kullanılmasıdır.

Dahası, hepcidin’in muhtemel terapötik değeri araştırılmıştır. Sentetik hepcidin’in üretimi hemokromatoz ve diğer demir yükleme koşullarının tedavisinde yararlı olabilir.

2008 yılında Ganz ve arkadaşları insan hepcidin ölçümü için yarışmalı bir enzime bağlı immünoassay (C-ELISA) testini başarılı bir şekilde valide etti. Bu basit ve sağlam test, serum veya idrar hepcidin düzeylerindeki fizyolojik ve patolojik değişikliklerin saptanmasında kullanılabilir.

Bu testin yakın gelecekte biyokimya laboratuvarlarında yaygın olarak kullanılabileceği düşünülüyor.

Bir biyokimya uzmanı olarak ben ise tam tersini düşünüyorum. Ferritine kıyasla çok fazla tanısal bir artı getirmiyor. Sadece tedavide kullanılabilir.

Bununla birlikte, hepcidin’in biyolojisi ve işlevi üzerinde çok şey açığa çıkmıştır. Sinyal yolları henüz çizilmemiştir. Demir metabolizması homeostazisinde tam olarak hepcidin rolünü tanımlamak ve demir bozukluklarının teşhisinde ve tedavisinde kullanılmasına yönelik ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

 

Yorum Yaz - Soru Sor